В началния етап на Отечествената война от 1812 г. западните руски армии отстъпват под натиска на превъзхождащите ги сили на Наполеон. Това кара дворянството да иска назначаването на командващ, който да се ползва с доверието на руското общество. През м. юли 1812 г. ген. Кутузов е избран за началник на Петербургското, а след това на Московското опълчение. 10 дена преди назначението, царят удостоява (на 29 юли) Кутузов с титлата светейши княз. На 17 август Кутузов приема армията. Голямото превъзходство на противника в сили и липсата на резерви го принуждават да отстъпва навътре в страната, следвайки стратегията на предшественика си. Но по-нататъшното отстъпление означава да се предаде Москва без бой, което е напълно немислимо от политическа и морална гледна точка. След като получава незначителни подкрепления, Кутузов решава да даде на Наполеон генерално сражение - първото и единственото в Отечествената война от 1812 г.
Бородинската битка е една от най-големите в епохата на наполеоновите войни. Тя се провежда на 26 август (на 7 септември – нов стил). Руската армия нанася тежки загуби на френските войски, но предварителните разчети, извършени същата нощ показват, че и руснаците са изгубили почти половината от личния си състав. Оказва се, че балансът на силите се е променил в полза на Наполеон, който освен това има още резерви. Кутузов се оттегля от бородинската позиция, а след проведеното във Фили съвещание изоставя и Москва. Кутузов обосновава решението си така: „Като изоставим Москва, ще съхраним армията, ако загубим армията, ще изгубим и Москва, и Русия“. На 2 септември руските войски изоставят без бой Москва, а с тях заминава и половината от московското население (около 100 000 души). От първия ден на влизането на войските на Наполеон в Москва се разгарят пожари, които продължават 6 дена. Огънят унищожава около 75% от домовете, изгарят пазари, магазини, фабрики, пострадал е Кремъл. Царят счита, че руската армия се е представила достойно при Бородино, за което Кутузов е произведен на 30 август в звание генерал-фелдмаршал.
След оттеглянето от Москва Кутузов извършва скрит и образцов флангов маньовър, извеждайки армията в началото на октомври край село Тарутино. Оказвайки се южно и западно от Наполеон, Кутузов му препречва пътя за навлизане в южните райони на страната.
Претърпявайки неуспех при опитите си да сключи мир с Русия, на 7 октомври (19 октомври – нов стил) Наполеон се изтегля от Москва. Опитва се да достигне до Смоленск по южния път през Калуга, където има запаси от продоволствие и фураж, но на 12 октомври в сражение край Малоярославец е спрян от Кутузов и му се налага да отстъпи още по-бързо и без пътища. Руските войски преминават в контранастъпление, което Кутузов организира така, че армията на Наполеон да попадне под фланговите удари на редовни и на опълченски отряди, при което Кутузов избягва фронтално сражение с големи войски.
Благодарение на стратегията на Кутузов огромната наполеонова армия е почти напълно унищожена. Трябва да се подчертае, че този разгром на противника е постигнат с цената на умерени загуби за руската армия. Много руски военни историци критикуват Кутузов за нежеланието му да действа по-решително и настъпателно, за това, че предпочита сигурната победа пред съкрушителния удар и гръмката слава. Според съвременниците му и историците, княз Кутузов с никого не споделял плановете си, така че истинските мотиви за действията на прославения пълководец дават възможност за различни тълкувания. Но крайният резултат от дейността му е неоспорим — разгром на Наполеон в Русия.
За тази своя победа Кутузов е удостоен с орден „Свети Георги“ 1-ва степен, с което става първият в историята на ордена пълен Георгиевски кавалер.
През м. януари 1813 г. руските войски преминават границата и в края на февруари достигат река Одер. През април 1813 г. войските излизат на река Елба. На 5 април главнокомандващият се простудява и е настанен за лечение в малкото градче Бунцлау (днес в Полша). Александър I идва да се прости с много отслабналия фелдмаршал. На следващия ден, 16 (28 април нов стил) 1813 г., княз Кутузов умира. Тялото му е балсамирано и отпратено в Петербург, където е погребано в Казанския събор.